Prograf 33

+

Profilassi del rigetto del trapianto nei riceventi di fegato, ai reni o al trapianto allogenico di cuore. Trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori rifiuto. 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia con Prograf richiede un attento monitoraggio da parte di personale adeguatamente qualificato ed attrezzato. Il medicinale deve essere prescritto solo, le modifiche della terapia immunosoppressiva in corso, da medici esperti nella terapia immunosoppressiva e la gestione dei pazienti sottoposti a trapianto. commutazione involontaria, non intenzionale o senza supervisione delle formulazioni rilascio immediato ea rilascio prolungato di tacrolimus, è pericoloso. Questo può portare a rigetto o maggiore incidenza di effetti collaterali, tra cui l'immunosoppressione eccessiva sotto o, a causa delle differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in una sola formulazione di tacrolimus con i corrispondenti quotidiane alterazioni regime di dosaggio della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo il trasferimento a qualsiasi formulazione alternativa, monitoraggio terapeutico del farmaco deve essere eseguita e aggiustamenti posologici compiuti per garantire che l'esposizione sistemica a tacrolimus viene mantenuta. Il dosaggio iniziale raccomandato, presentati qui di seguito, devono servire soltanto come indicazione. Prograf dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità in ogni paziente con l'aiuto del monitoraggio del livello ematico (vedi sotto per le concentrazioni minime di sangue intero di destinazione consigliata). Se i segni clinici di rigetto sono evidenti, dovrebbe essere considerata una variazione del regime immunosoppressivo. Prograf può essere somministrato per via endovenosa o per via orale. In generale, il dosaggio può iniziare se necessario oralmente, somministrando il contenuto della capsula sospeso in acqua, tramite intubazione naso-gastrica. Prograf viene normalmente somministrato in combinazione con altri agenti immunosoppressivi nel periodo post-operatorio iniziale. La dose di Prograf può variare a seconda del regime immunosoppressivo prescelto. Modo di somministrazione Si raccomanda che la dose giornaliera per via orale deve essere somministrata in due dosi separate (ad esempio mattino e sera). Capsule devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister. I pazienti devono essere avvisati di non ingerire l'essiccante. Le capsule devono essere assunte con un liquido (preferibilmente acqua). Capsule deve essere somministrato generalmente a stomaco vuoto o almeno 1 ora prima o 2 o 3 ore dopo un pasto, per ottenere il massimo assorbimento (vedere paragrafo 5.2). Durata del dosaggio Per sopprimere il rigetto dell'organo trapiantato, immunosoppressione deve essere mantenuto, di conseguenza, nessun limite alla durata della terapia orale può essere dato. raccomandazioni di dosaggio fegato trapianto profilassi del rigetto del trapianto - adulti la terapia orale con Prograf deve cominciare con 0,10 - 0,20 mg / kg / die somministrata in due dosi separate (ad esempio mattino e sera). La somministrazione deve cominciare circa 12 ore dopo il completamento di un intervento chirurgico. Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa della condizione clinica del paziente, la terapia endovenosa 0,01 - 0,05 mg / kg / die deve essere iniziato come infusione continua per 24 ore. Profilassi del rigetto del trapianto - bambini una dose iniziale per via orale pari a 0,30 mg / kg / die deve essere somministrata in due dosi separate (ad esempio mattino e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, una dose iniziale per via endovenosa di 0,05 mg / kg / die deve essere somministrata come infusione continua di 24 ore. L'aggiustamento della dose durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. E 'possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia Prograf. miglioramento post-trapianto nella condizione del paziente può modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Rifiuto adulti terapia e l'aumento del dosaggio di Prograf, terapia con corticosteroidi supplementari, e l'introduzione di brevi cicli di anticorpi monoclonali / policlonali, sono stati utilizzati per gestire episodi di rigetto. Se si notano segni di tossicità (ad esempio pronunciato reazioni avverse - vedere paragrafo 4.8) la dose di Prograf può essere necessario ridurre. Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l'immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere di seguito sotto. Dosaggi raccomandati - Trapianto di rene Profilassi del trapianto adulti rigetto terapia orale con Prograf deve cominciare con 0,20 - 0,30 mg / kg / die somministrata in due dosi separate (ad esempio mattina e sera). La somministrazione deve cominciare entro 24 ore dopo il completamento di un intervento chirurgico. Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa della condizione clinica del paziente, terapia endovenosa 0,05 - 0,10 mg / kg / die deve essere iniziato come infusione continua per 24 ore. Profilassi del rigetto del trapianto bambini una dose iniziale per via orale pari a 0,30 mg / kg / die deve essere somministrata in due dosi separate (ad esempio mattino e sera). Se le condizioni cliniche del paziente non permettono la somministrazione orale, una dose iniziale per via endovenosa di 0,075 0,100 mg / kg / die deve essere somministrata come infusione continua di 24 ore. L'aggiustamento della dose durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. E 'possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla Prograf basato dual-terapia. miglioramento post-trapianto nella condizione del paziente può modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Rifiuto adulti terapia e l'aumento del dosaggio di Prograf, terapia con corticosteroidi supplementari, e l'introduzione di brevi cicli di anticorpi monoclonali / policlonali, sono stati utilizzati per gestire episodi di rigetto. Se si notano segni di tossicità (ad esempio pronunciato reazioni avverse - vedere paragrafo 4.8) la dose di Prograf può essere necessario ridurre. Per la conversione a Prograf, la terapia deve cominciare con la dose iniziale per via orale consigliata per l'immunosoppressione primaria. Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere di seguito sotto. Dosaggi raccomandati - Trapianto di cuore Profilassi del rigetto del trapianto adulti Prograf possono essere utilizzati con l'induzione di anticorpi (permettendo ritardato inizio della terapia Prograf) o in alternativa in pazienti clinicamente stabili senza induzione di anticorpi. Dopo l'induzione di anticorpi, la terapia orale con Prograf deve cominciare con una dose di 0,075 mg / kg / die somministrata in due dosi separate (ad esempio mattino e sera). La somministrazione deve cominciare entro 5 giorni dopo il completamento di un intervento chirurgico non appena le condizioni cliniche dei pazienti è stabilizzata. Se la dose non può essere somministrata per via orale a causa della condizione clinica del paziente, la terapia endovenosa tra 0,01 e 0,02 mg / kg / die deve essere iniziato come infusione continua per 24 ore. Una strategia alternativa è stata pubblicata in cui la terapia orale è stato somministrato entro 12 ore post-trapianto. Questo approccio è stato riservato a pazienti senza disfunzione d'organo (ad esempio la disfunzione renale). In questo caso, una dose iniziale di tacrolimus per via orale da 2 a 4 mg al giorno è stato utilizzato in combinazione con micofenolato mofetile e corticosteroidi o in combinazione con sirolimus e corticosteroidi. Profilassi del rigetto del trapianto bambini Prograf è stato utilizzato con o senza induzione di anticorpi nel trapianto di cuore pediatrico. Nei pazienti senza induzione con anticorpi, se la terapia con Prograf viene iniziata per via endovenosa, la dose iniziale raccomandata è di 0,03-0,05 mg / kg / giorno come infusione continua di 24 ore mirato al raggiungimento della concentrazione ematica interi di 15 - 25 ng / ml. I pazienti devono essere convertiti alla terapia orale appena clinicamente possibile. La prima dose di terapia orale deve essere di 0,30 mg / kg / giorno a partire da 8 a 12 ore dopo la sospensione della terapia endovenosa. A seguito di induzione con anticorpi, se la terapia con Prograf viene iniziata per via orale, la dose iniziale raccomandata è di 0,10-0,30 mg / kg / die somministrata in due dosi separate (ad esempio mattino e sera). L'aggiustamento della dose durante il periodo post-trapianto negli adulti e nei bambini dosi di Prograf vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. miglioramento post-trapianto nella condizione del paziente può modificare la farmacocinetica di tacrolimus con la necessità di ulteriori aggiustamenti posologici. Rifiuto adulti terapia e l'aumento del dosaggio di Prograf, terapia con corticosteroidi supplementari, e l'introduzione di brevi cicli di anticorpi monoclonali / policlonali, sono stati utilizzati per gestire episodi di rigetto. Nei pazienti adulti convertiti in Prograf, una dose iniziale per via orale pari a 0,15 mg / kg / die deve essere somministrata in due dosi separate (ad esempio, mattino e sera). Nei pazienti pediatrici convertiti in Prograf, una dose orale iniziale di 0,20 - 0,30 mg / kg / die deve essere somministrata in due dosi separate (ad esempio, mattino e sera). Per informazioni sulla conversione da ciclosporina a Prograf, vedere di seguito sotto. Dosaggi raccomandati - Terapia antirigetto, altri allotrapianti Le raccomandazioni di dosaggio per polmone, pancreas e di intestino si basano sui dati degli studi clinici prospettici limitato. Nei pazienti a trapianto di polmone Prograf è stato utilizzato a una dose iniziale per via orale pari a 0,10 - 0,15 mg / kg / die, nei pazienti a trapianto di pancreas a una dose iniziale per via orale pari a 0,2 mg / kg / die e nel trapianto di intestino a una dose iniziale per via orale di 0,3 mg / kg / giorno. aggiustamenti posologici in specifiche popolazioni di pazienti Pazienti con riduzione della dose insufficienza epatica può essere necessaria nei pazienti con insufficienza epatica grave, al fine di mantenere i livelli ematici di valle nei limiti raccomandati. Pazienti con insufficienza renale Poiché la farmacocinetica di tacrolimus non è influenzata dalla funzionalità renale, dovrebbe essere richiesto alcun aggiustamento della dose. Tuttavia, a causa del potenziale nefrotossico di tacrolimus un attento monitoraggio della funzione renale è raccomandato (tra cui concentrazioni sieriche di creatinina seriale, calcolo della clearance della creatinina e il controllo della diuresi). In generale, i pazienti pediatrici richiedono dosi 1 - 2 volte superiori rispetto alle dosi adulti per raggiungere livelli ematici simili. Non ci sono prove attualmente disponibili per indicare che necessità di aggiustamenti posologici nelle persone anziane. La conversione da ciclosporina Si deve prestare attenzione durante la conversione di pazienti provenienti da ciclosporina alla terapia a base di Prograf (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). terapia con Prograf deve essere iniziata dopo aver considerato le concentrazioni ematiche di ciclosporina e le condizioni cliniche del paziente. Il dosaggio deve essere ritardata in presenza di livelli ematici di ciclosporina elevati. In pratica, la terapia Prograf è stato avviato 12 - 24 ore dopo la sospensione di ciclosporina. Il controllo dei livelli ematici di ciclosporina deve proseguire anche dopo la conversione come la clearance della ciclosporina possa essere pregiudicato. Target di sangue intero raccomandazioni di concentramento attraverso dose deve essere principalmente basata sulla valutazione clinica del rigetto e sulla tollerabilità di ogni singolo paziente. Come aiuto per ottimizzare il dosaggio, vari test immunologici sono disponibili per determinare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero compreso un test immuno-enzimatico microparticelle semi-automatico (MEIA). Confronto dei livelli ematici della letteratura pubblicata per singoli valori nella pratica clinica devono essere valutati con attenzione e conoscenza del metodo d'analisi impiegato. Nella pratica clinica attuale, i livelli di sangue intero sono determinati con immunodosaggio. i livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati durante il periodo post-trapianto. Quando somministrato per via orale, i livelli ematici di valle devono essere tratte circa 12 ore dopo la somministrazione, appena prima della dose successiva. La frequenza del monitoraggio dei livelli ematici si deve basare sulle esigenze cliniche. Come Prograf è un medicinale a bassa clearance, gli aggiustamenti al regime di dosaggio possono richiedere diversi giorni prima che i cambiamenti nei livelli ematici sono evidenti. livelli ematici di valle devono essere controllati circa due volte alla settimana durante il periodo post-trapianto e poi periodicamente durante la terapia di mantenimento. i livelli ematici di valle di tacrolimus devono essere monitorati seguente aggiustamento della dose, i cambiamenti nel regime immunosoppressivo, oa seguito di co-somministrazione di sostanze che possono alterare le concentrazioni di sangue intero tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). L'analisi degli studi clinici suggerisce che la maggior parte dei pazienti può essere trattata con successo quando vengono mantenute concentrazioni ematiche di tacrolimus sotto i 20 ng / ml. E 'necessario considerare le condizioni cliniche del paziente quando si interpretano i livelli di sangue intero. Nella pratica clinica, i livelli ematici sono stati generalmente nel range 5-20 ng / ml nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e 10 - 20 ng / ml nei reni e pazienti sottoposti a trapianto di cuore nel periodo post-trapianto precoce. Successivamente, durante la terapia di mantenimento, le concentrazioni ematiche sono state generalmente nel range di 5 - 15 ng / ml nei riceventi di fegato, rene e cuore. Ipersensibilità a tacrolimus o ad altri macrolidi. Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso di farmaci errori, compreso lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione di a rilascio prolungato immediato oa formulazioni di tacrolimus, sono stati osservati. Ciò ha portato a eventi avversi gravi compreso il rigetto dell'organo, o altri effetti collaterali che potrebbe essere una conseguenza della sottoesposizione o della sovraesposizione a tacrolimus. I pazienti devono essere mantenuti in una sola formulazione di tacrolimus con i corrispondenti quotidiane alterazioni regime di dosaggio della formulazione o del regime devono essere effettuati solo sotto la stretta supervisione di uno specialista in trapianti (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Durante il periodo post-trapianto iniziale, il monitoraggio dei seguenti parametri deve essere effettuata su una base di routine: la pressione arteriosa, ECG, neurologica e lo stato visivo, a digiuno i livelli di glucosio nel sangue, elettroliti (in particolare potassio), test di funzionalità epatica e renale, parametri ematologici , parametri della coagulazione e determinazioni delle proteine ​​plasmatiche. Se si osservano variazioni clinicamente rilevanti, devono essere considerati modifiche al regime immunosoppressivo. Le sostanze con potenziale di interazione Quando sostanze con un potenziale di interazione (vedere paragrafo 4.5) - in particolare forti inibitori del CYP3A4 (come telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, telitromicina o claritromicina) o induttori del CYP3A4 (come la rifampicina , rifabutina) vengono combinati con tacrolimus, i livelli ematici di tacrolimus devono essere monitorati per regolare la dose di tacrolimus, se del caso al fine di mantenere l'esposizione a tacrolimus. Le preparazioni erboristiche contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) o di altri preparati a base di erbe dovrebbero essere evitati durante l'assunzione di Prograf a causa del rischio di interazioni che portano a uno una diminuzione delle concentrazioni ematiche di tacrolimus e ridurre l'efficacia di tacrolimus, o un aumento nel sangue Le concentrazioni di tacrolimus e rischio di tossicità tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato e si deve prestare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). l'assunzione di potassio Alta o diuretici risparmiatori di potassio deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Alcune combinazioni di tacrolimus con farmaci noti per i loro effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare il rischio di questi effetti (vedere paragrafo 4.5). Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione durante il trattamento con tacrolimus può essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato. perforazione gastrointestinale è stata riportata nei pazienti trattati con tacrolimus. Come perforazione gastrointestinale è un evento clinicamente importante che potrebbe portare a una condizione pericolosa per la vita o gravi, trattamenti adeguati dovrebbero essere considerati immediatamente dopo sospetti sintomi o segni si verificano. Dal momento che i livelli di tacrolimus nel sangue possono cambiare in maniera significativa durante episodi di diarrea, si raccomanda un monitoraggio supplementare delle concentrazioni di tacrolimus durante gli episodi di diarrea. ipertrofia ventricolare o ipertrofia del setto, riportate come cardiomiopatie, sono stati osservati in rare occasioni. La maggior parte dei casi sono stati reversibili, che si verificano soprattutto nei bambini con concentrazioni di valle di tacrolimus nel sangue molto più alti rispetto ai livelli massimi consigliati. Altri fattori in grado di aumentare il rischio di queste condizioni cliniche includevano malattia preesistente cuore, l'uso di corticosteroidi, ipertensione, disfunzione renale o epatica, infezioni, sovraccarico di liquidi ed edema. Di conseguenza, i pazienti ad alto rischio, in particolare i bambini e coloro che ricevono una terapia immunosoppressiva devono essere controllati, con esami strumentali quali ecocardiografia o ECG prima e dopo il trapianto (ad esempio, inizialmente a tre mesi e poi a 9-12 mesi). In caso di alterazioni, si deve considerare una riduzione del dosaggio della terapia Prograf o trasferimento al trattamento con un altro farmaco immunosoppressivo. Tacrolimus può prolungare l'intervallo QT e può causare torsioni di punta. Si deve usare cautela nei pazienti con fattori di rischio per il prolungamento del QT, inclusi i pazienti con una storia personale o familiare di prolungamento del QT, insufficienza cardiaca congestizia, bradiaritmie e alterazioni elettrolitiche. Si deve usare cautela anche in pazienti diagnosticati o sospetti di avere la sindrome del QT lungo congenito o acquisito prolungamento dell'intervallo QT o pazienti su farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, indurre alterazioni elettrolitiche o noti per aumentare l'esposizione tacrolimus (vedere paragrafo 4.5). malattie linfoproliferative e neoplasie pazienti trattati con Prograf sono stati segnalati per sviluppare Epstein-Barr Virus (EBV) - associated malattie linfoproliferative (vedere paragrafo 4.8). Pazienti passati alla terapia con Prograf non dovrebbero ricevere un trattamento anti-linfociti in concomitanza. Molto giovane (2 anni), bambini EBV-VCA-negativi sono stati segnalati per avere un rischio maggiore di sviluppare malattie linfoproliferative. Pertanto, in questo gruppo di pazienti, EBV-VCA deve verificare la sierologia prima di iniziare il trattamento con Prograf. Durante il trattamento, si raccomanda un attento monitoraggio con EBV-PCR. EBV-PCR positive possono persistere per mesi ed è di per sé indicative di malattie linfoproliferative o di linfoma. Come con altri agenti immunosoppressivi, a causa del potenziale rischio di alterazioni cutanee maligne, esposizione al sole e ai raggi UV deve essere limitata indossando indumenti protettivi e di creme solari con fattore di protezione elevato. Come con altri potenti farmaci immunosoppressivi, il rischio di cancro secondario è sconosciuta (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) I pazienti trattati con tacrolimus sono stati segnalati per sviluppare la sindrome posteriore encefalopatia reversibile (PRES). Se i pazienti che assumono tacrolimus presenti con sintomi che indicano PRES come mal di testa, stato mentale alterato, convulsioni e disturbi visivi, una procedura radiologica (per esempio MRI) dovrebbe essere eseguita. Se PRES viene diagnosticata, è consigliato un adeguato controllo della pressione arteriosa e l'immediata sospensione di tacrolimus sistemico. La maggior parte dei pazienti completamente recuperare dopo l'adozione di misure appropriate. I pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Prograf sono ad aumentato rischio di infezioni opportunistiche (batteriche, fungine, virali e da protozoi). Tra queste condizioni sono BK virus nefropatia associata e associata al virus JC leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Queste infezioni sono spesso correlate a un alto carico immunosoppressivo totale e possono portare a condizioni gravi o fatali che i medici dovrebbero prendere in considerazione nei pazienti con deterioramento della funzionalità renale o sintomi neurologici. Pure casi Aplasia eritroide di aplasia eritroide pura (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con tacrolimus. Tutti i pazienti hanno riferito fattori di rischio per PRCA come l'infezione da parvovirus B19, malattia di base o farmaci concomitanti associati PRCA. Come Prograf contiene lattosio, particolare attenzione dovrebbe essere presa nei pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio. L'inchiostro da stampa utilizzato per marcare Prograf capsule 0,5 mg e 1 mg contiene lecitina di soia. Nei pazienti con ipersensibilità alle arachidi o alla soia, il rischio e la gravità di ipersensibilità devono essere valutati contro il vantaggio di utilizzare Prograf. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione tacrolimus disponibile per via sistemica è metabolizzato dal CYP3A4 epatico. Vi è anche la prova del metabolismo gastrointestinale dal CYP3A4 nella parete intestinale. L'uso concomitante di farmaci o rimedi a base di erbe conosciute per inibire o indurre CYP3A4 può interferire con il metabolismo di tacrolimus e quindi aumentarne o diminuirne il livello ematico. È quindi fortemente consigliato di seguire da vicino i livelli ematici di tacrolimus, così come prolungamento del QT (ECG), la funzione renale e altri effetti collaterali, ogni volta che le sostanze che hanno il potenziale per alterare il metabolismo del CYP3A4 vengono somministrati contemporaneamente e di interrompere o modificare la dose di tacrolimus a seconda del caso al fine di mantenere l'esposizione a tacrolimus (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Inibitori del metabolismo clinica, le seguenti sostanze hanno dimostrato di aumentare i livelli ematici di tacrolimus: forti interazioni sono state osservate con farmaci antifungini quali ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo, il macrolide antibiotico eritromicina, inibitori della proteasi HIV (ad esempio ritonavir, nelfinavir, saquinavir) o inibitori della proteasi HCV (ad esempio telaprevir, boceprevir). L'uso concomitante di tali sostanze può richiedere una diminuzione delle dosi di tacrolimus in quasi tutti i pazienti. Interazioni più deboli sono state riscontrate con clotrimazolo, claritromicina, iosamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazem, verapamil, amiodarone, danazolo, etinilestradiolo, omeprazolo, nefazodone e (cinese) rimedi erboristici contenenti estratti di Schisandra sphenanthera. In vitro hanno dimostrato le seguenti sostanze di essere potenziali inibitori del metabolismo di tacrolimus: bromocriptina, cortisone, dapsone, ergotamina, gestodene, lidocaina, mephenytoin, miconazolo, midazolam, Nilvadipine, noretisterone, chinidina, tamoxifene, troleandomicina. Il succo di pompelmo è stato segnalato per aumentare il livello ematico di tacrolimus, e deve quindi essere evitata. Lansoprazolo e ciclosporina possono inibire potenzialmente il metabolismo mediato da CYP3A4 di tacrolimus e quindi aumentare le concentrazioni di tacrolimus nel sangue intero. Altre interazioni che possono portare ad un aumento dei livelli ematici di tacrolimus Tacrolimus è ampiamente legato alle proteine ​​plasmatiche. Possibili interazioni con altri medicinali noti per avere un'alta affinità per le proteine ​​del plasma deve essere considerato (ad esempio i FANS, anticoagulanti orali oppure antidiabetici orali). Altre interazioni potenziali che possono aumentare l'esposizione sistemica di tacrolimus comprendono la metoclopramide farmaci procinetici, cimetidina e magnesio-alluminio idrossido. Gli induttori del metabolismo clinicamente hanno dimostrato le seguenti sostanze di diminuire i livelli ematici di tacrolimus: forti interazioni sono state osservate con rifampicina, fenitoina o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) che possono richiedere, dosi di tacrolimus in quasi tutti i pazienti. Interazioni clinicamente rilevanti sono stati osservati anche con fenobarbital. Le dosi di mantenimento di corticosteroidi hanno dimostrato di ridurre i livelli ematici di tacrolimus. Alte dosi di prednisolone o di metilprednisolone, somministrate per il trattamento del rigetto acuto, hanno il potenziale per aumentare o diminuire il livello ematico. Carbamazepina, metamizolo e isoniazide hanno il potenziale per ridurre le concentrazioni di tacrolimus. Effetti di tacrolimus sul metabolismo di altri medicinali Tacrolimus è un inibitore del CYP3A4 noto quindi l'uso concomitante di tacrolimus con medicinali noti per essere metabolizzati da CYP3A4 possono influenzare il metabolismo di tali medicinali. L'emivita di ciclosporina aumenta in caso di contemporanea somministrazione di tacrolimus. Inoltre, si possono verificare effetti nefrotossici / additivi sinergici. Per queste ragioni, la somministrazione concomitante di ciclosporina e tacrolimus non è consigliata e si deve prestare attenzione quando tacrolimus viene somministrato a pazienti precedentemente in terapia con ciclosporina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tacrolimus ha dimostrato di aumentare il livello ematico di fenitoina. Poiché tacrolimus potrebbe ridurre la clearance dei contraccettivi a base di steroidi portando ad una aumentata esposizione ormonale, particolare attenzione deve essere esercitata al momento di decidere le misure anticoncezionali. la conoscenza limitata delle interazioni tra tacrolimus e statine è disponibile. i dati disponibili suggeriscono che la farmacocinetica delle statine è in gran parte immutata dalla co-somministrazione di tacrolimus. I dati sugli animali hanno mostrato che tacrolimus potrebbe potenzialmente diminuire la clearance e aumentare l'emivita di pentobarbital e fenazone. Altre interazioni che hanno portato a effetti clinicamente negativi L'uso contemporaneo di tacrolimus con medicinali noti per avere effetti nefrotossici o neurotossici possono aumentare questi effetti (ad esempio aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfamethoxazoletrimethoprim, FANS, ganciclovir o aciclovir). Un'accresciuta nefrotossicità è stata osservata durante la somministrazione di amfotericina B e ibuprofene in concomitanza con tacrolimus. Come il trattamento con tacrolimus può essere associato con iperkaliemia, o l'aumento di iperkaliemia pre-esistente, l'assunzione di potassio, o diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio amiloride, triamterene, spironolattone) deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni e la vaccinazione durante il trattamento con tacrolimus può essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento dati nell'uomo hanno dimostrato che tacrolimus è in grado di attraversare la placenta. Dati limitati provenienti da pazienti sottoposti a trapianto d'organo non mostrano alcuna evidenza di un aumento del rischio di effetti avversi sul decorso e sull'esito della gravidanza durante il trattamento con tacrolimus rispetto ad altri medicinali immunosoppressivi. Tuttavia, sono stati riportati casi di aborto spontaneo. Ad oggi, nessun altro dati epidemiologici di rilievo sono disponibili. A causa della necessità di trattamento, tacrolimus può essere considerato in donne in gravidanza quando non esiste alcuna alternativa più sicura e quando i benefici percepiti giustifichino il rischio potenziale per il feto. In caso di esposizione in utero, si raccomanda il monitoraggio del neonato per i potenziali effetti avversi di tacrolimus (in particolare gli effetti sui reni). Vi è il rischio di parto prematuro (37 settimana) come anche di iperkaliemia nel neonato, che, tuttavia, normalizza spontaneamente. Nei ratti e nei conigli tacrolimus ha causato tossicità embrionale a dosi che hanno dimostrato tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). I dati sull'uomo indicano che tacrolimus viene escreto nel latte materno. Come effetti negativi sul neonato non si possono escludere, le donne non devono allattare durante la terapia con Prograf. Un effetto negativo di tacrolimus sulla fertilità maschile, sotto forma di riduzione della conta spermatica e la motilità stato osservato nei ratti (vedere paragrafo 5.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Tacrolimus può causare disturbi visivi e neurologici. Questo effetto può essere migliorata se Prograf viene somministrato in associazione con l'alcool. 4.8 Effetti indesiderati Il profilo delle reazioni avverse associate con l'impiego di immunosoppressori è spesso difficile da definire a causa della patologia di base e dell'uso concomitante di molti farmaci. Molte delle reazioni avverse di seguito riportate sono reversibili e / o rispondono ad una riduzione della dose. La somministrazione orale sembra essere associato con una minore incidenza di reazioni avverse rispetto uso endovenoso. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in ordine decrescente per frequenza di comparsa: molto comune (non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Infezioni e infestazioni Come è ben noto per altri potenti farmaci immunosoppressivi, i pazienti trattati con tacrolimus sono spesso maggiormente a rischio. per le infezioni (virali, batteriche, fungine, da protozoi). Il corso di infezioni preesistenti possono essere aggravate. Entrambi possono verificarsi infezioni generalizzate e localizzate. casi di nefropatia associata al virus BK, così come casi di virus JC associati leucoencefalopatia multifocale progressiva ( PML), sono stati riportati in pazienti trattati con immunosoppressori, compreso Prograf. tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi) pazienti trattati con terapie immunosoppressive sono a maggior rischio di sviluppare tumori maligni. tumori benigni e maligni, tra cui EBV-associato malattie linfoproliferative e tumori cutanei sono stati riportati in associazione al trattamento con tacrolimus. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico condizioni gastrointestinali infiammatorie, ulcerazioni e perforazioni gastrointestinali, emorragie gastrointestinali, stomatite e ulcera, ascite, vomito, gastrointestinali e dolori addominali, i segni e sintomi di dispepsia, costipazione, flatulenza, gonfiore e gonfiore, feci molli, segni e sintomi gastrointestinali ileo paralitico, pancreatite acuta e cronica, malattia da reflusso gastroesofageo, compromissione svuotamento gastrico subileo, pancreas pseudocisti colestasi e ittero, danno epatocellulare ed epatite, colangite trombosi natura epatica dell'arteria, insufficienza epatica malattia veno-occlusiva epatica, stenosi del condotto biliare della pelle e del tessuto sottocutaneo prurito, rash , alopecia, acne, aumento della sudorazione necrolisi epidermica tossica, sindrome (sindrome Lyells) di Stevens Johnson muscoloscheletrico e del tessuto connettivo artralgia, spasmi muscolari, dolore agli arti, dolore alla schiena patologie renali e urinarie insufficienza renale, insufficienza renale acuta, oliguria, necrosi tubulare renale, nefropatia tossici, urinario anomalie, della vescica e dell'uretra sintomi anuria, emolitica uremica sindrome nefropatia, del sistema riproduttivo cistite emorragica e della mammella dismenorrea e sanguinamento uterino patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione astenia, disturbi febbrili, edema, dolore e disagio, la percezione della temperatura corporea disturbato insufficienza multi-organo, malattia simil influenzale, intolleranza alla temperatura, petto sensazione di pressione, sensazione di irrequietezza, sensazione di errori di disfunzione erettile innesto primario anormali, compreso lo scambio involontario, non intenzionale o senza supervisione di a rilascio prolungato immediato oa formulazioni di tacrolimus, sono stati osservati.